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影响乳腺癌发生、发展、预后的要素探析

发布时间:2018-08-09

  目前, 乳腺癌已成为危害女性健康的最常见恶性肿瘤, 发病率逐年升高, 并呈明显年轻化趋势, 不论是术前的新辅助化疗, 还是手术及术后的放疗、化疗、内分泌治疗、基因靶向治疗、中医中药治疗等各项诊疗措施均为控制病情、降低复发转移危险、延长生存期。了解该病的发病特点、临床分期、病理分型、分子生物学因素等, 对判断预后、指导治疗意义重大。我们综合分析了影响乳腺癌发生、发展、预后的各相关因素。

影响乳腺癌发生、发展、预后的要素探析

  1、传统相关因素

  1.1、性别

  随着社会的发展, 男性乳腺癌发病率逐渐升高, 约占全部乳腺癌比例的1%, 发病率每年增加1%, 且随年龄逐渐升高, 预后较差[1-3]。因导管组织是男性乳腺组织主要成分, 基本没有乳腺小叶, 周围包绕少许皮下组织、脂肪、基质, 因此男性乳腺癌病理类型以浸润性导管癌多见, 细胞分化差、恶性程度高、易出现淋巴结转移。约85%~90%的男性乳腺癌是导管癌, 小叶癌、Paget病、炎性乳癌非常少见。

  1.2、年龄

  病因学显示乳腺癌呈明显年龄段分布, 20岁以下罕见, 30岁以下少见, 30岁以上随年龄增长发病率逐渐升高, 高发年龄在45~50岁, 绝经后发病率仍继续上升。年轻乳腺癌患者起病隐匿、容易忽视, 即便发现亦不能及时就诊治疗, 且年轻患者卵巢功能旺盛, 乳腺肿块快速生长并转移, 符合年轻乳腺癌高淋巴结转移、高组织学级别、高临床分期、高三阴比例、肿块大的“四高一大”特征[4]。因此, 年龄被视为判断乳腺癌预后的一个重要指标, 年龄越小、发病率越低、预后越差。

  1.3、月经、生育、哺乳

  上海市一项研究发现, 女性的初潮年龄、绝经年龄、行经年数、未产或初产年龄、母乳喂养与乳腺癌的发病密切相关:初潮早≤13岁、绝经晚≥55岁、月经不规律、月经周期短、痛经、未生产、非母乳喂养等因素已确定为乳腺癌发生的高危因素。据文献报道, 若35岁以后才生育第一胎, 乳腺癌的发病率会明显增加;有生育史的乳腺癌患者较未曾生育的患者预后好;绝经年龄每延迟1年, 乳腺癌的发病危险约增加3%[5]。母乳喂养是预防乳腺癌的最佳天然手段, 可明显降低乳腺癌的患病风险, 并且喂养时间最好>6个月[6]。

  1.4、不良饮食、生活习惯

  “肉类-甜食”饮食模式患乳腺癌的风险高于“蔬菜-大豆”饮食模式, 因为维生素A、C、D、E, 胡萝卜素, 高纤维饮食对乳腺组织有保护作用, 随着摄入量的增加, 其保护作用越发明显, 多食用水果、豆制品、绿色蔬菜, 减少动物脂肪、腌制食品、甜食的摄入可有效降低乳腺癌风险。肥胖患者不仅易患乳腺癌, 而且易复发、转移, 预后差;饮酒是乳腺癌的危险因素, 并且随着饮酒频次、饮酒量、饮酒时长的增加, 女性患乳腺癌的风险升高;吸烟是乳腺癌的危险因素, 烟草和烟雾中的化学和有毒物质通过损伤DNA、引起炎症和氧化应激反应, 增加女性患乳腺癌的风险, 在我国男性吸烟占绝大多数, 主动吸烟的女性不多, 但被动吸烟的情况比较严重[7-9]。

  1.5、精神心理、遗传因素

  乳腺癌的发病原因尚不清楚, 但精神创伤、性格孤独、心胸狭窄、常受挫折、抑郁、生气、家庭不幸等不良精神心理因素与乳腺癌发病密切相关。BRCA1、BRCA2、P53、RAD50、PTEN、PALB2和CDH1等都是乳腺癌的易感基因, 其中BRCA, 尤其是BRCA2在男性乳腺癌易感性中起到重要作用, 约10%的男性乳腺癌与这些基因的突变相关。有乳腺癌家庭史者发病风险高, 某些遗传缺陷或免疫缺陷的个体会表现出易患某些肿瘤的倾向, 即对肿瘤的遗传易感性。遗传因素已被列为影响乳腺癌预后的重要因素之一[10-11]。

  2、临床分期与组织病理分级

  2.1、肿瘤大小、位置、淋巴转移

  按照国际抗癌联盟 (UICC) 提出的TNM分期法:T (原发癌瘤) 、N (区域淋巴结) 、M (远处转移) , 临床上把肿瘤直径大小、淋巴结转移情况作为评定乳腺癌分期及愈后的重要指标, 乳腺癌腋下淋巴结转移情况对术后远处转移、局部复发均有重要意义。ARRIAGADA等[12]研究发现, 原发癌直径的大小与转移率、存活率明显相关。乳腺癌高发于乳腺外上象限, 易出现腋窝淋巴结转移, 腋窝淋巴结有无转移、区域淋巴结的转移情况历来是衡量乳腺癌预后的一个重要指标;而位于内上象限的癌灶较易进入内乳淋巴结, 因而预后较差。

  2.2、组织类型

  乳腺癌病理分型多样[13]: (1) 非浸润性癌:包括导管内癌、小叶原位癌、乳头湿疹样癌 (Paget’s) 等; (2) 浸润性特殊癌:包括乳头状癌、髓样癌、小管癌、黏液腺癌、鳞状细胞癌等; (3) 浸润性非特殊癌:包括浸润性小叶癌、浸润性导管癌、硬癌等; (4) 其他罕见癌:包括炎性乳腺癌等。在各种组织病理分型中导管内癌、高分化腺癌、黏液腺癌、乳头状癌、鳞状细胞癌、髓样癌、湿疹样乳腺癌 (非浸润性) 分化程度较高, 转移较少, 预后较好;而浸润性导管癌、浸润性小叶癌、富脂质癌、硬癌分化程度较低, 转移较早, 预后较差, 是乳腺癌中最常见的类型。世界卫生组织 (WHO) 根据癌组织中腺管形成的程度、细胞核的多型性、核分裂计数 (核分裂像/10HPF) , 将癌细胞从生物学方面进行病理分级:Ⅰ~Ⅲ级。PEREIRA等通过实验对比乳腺癌组织学分型及组织学分级, 确定组织学的分型分级对术后转移早晚及愈后具有重要影响, 病理类型及分级是影响转移和预后的独立因素。

  3、分子生物学因素

  3.1、雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR)

  正常乳腺上皮细胞中存在ER和PR, 在细胞出现癌变的情况下, ER、PR会部分或全部保留, 也会消失。保留者被称作激素依赖型乳腺癌, 丢失者被称作非激素依赖型乳腺癌。乳腺作为多种内分泌作用的靶器官, 若缺乏ER、PR, 尤其是ER, 其生长增殖不受内分泌激素调控, 癌细胞恶性程度高、淋巴结转移率增加、预后差。因此, ER、PR是判断乳腺癌恶性程度及预后的客观指标, 为临床内分泌治疗提供可靠依据, ER、PR阳性提示优先使用内分泌治疗, 预后良好。

  3.2、HER-2/c-erb B-2

  HER-2即人表皮生长因子受体-2, 是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体 (EGFR) 家族中的一员。它的编码基因是c-erb B-2癌基因, 是定位于17q12-21染色体上的原癌基因, 已被公认为与乳腺癌发生发展密切相关的原癌基因, 参与调控细胞生长增殖、分化。HER-2阳性的乳腺癌患者恶性程度高、治疗效果不佳、预后差, 但靶向药物其对治疗效果较好。HER-2的检测技术较多, 常用的有免疫组织化学 (IHC) 、荧光原位杂交 (FISH) 、亮视野原位杂交 (BISH) 、多重连接探针扩增技术 (MLPA) 、RNA原位杂交 (RNA-ISH) 、定量反转录聚合酶链反应 (Q-RT-PCR) 等。目前国内外乳腺癌HER-2检测最常用的方法有IHC和FISH, 但FISH特异性更强、更准确、稳定性更高[14]。

  3.3、P53

  P53是一种抑癌基因, 在调节细胞过度生长、DNA修复、细胞分化和细胞凋亡中起到重要作用, 有野生型和突变型2个亚型, 是迄今为止发现与人类肿瘤相关性最高的基因。野生型P53半衰期短、含量低, 免疫组化方法检测不到, 免疫组化法主要检测突变型。目前认为P53基因突变导致的细胞凋亡受阻可能是乳腺癌发生的原因之一, 突变型P53表达阳性的乳腺癌细胞增殖活力强、恶性度高、预后差。在所有的恶性肿瘤中, 50%以上会出现该基因突变[15-16]。因此, 突变型P53的表达对乳腺癌预后有重要意义。

  3.4、Ki-67

  Ki-67是一种定位于第10号染色体上的基因, 可以识别增殖细胞核基质内的核蛋白, 与细胞的有丝分裂活动、细胞增殖相关。Ki-67存在于细胞增殖周期的G1、S、G2和M期, 而在G0期缺失, 故被视为评估乳腺癌细胞增殖活性的一项标志物。Ki-67阳性表达说明乳腺癌细胞增殖活跃、恶性程度高、容易转移和复发, 并且临床发现Ki-67阳性乳腺癌细胞对化疗更敏感。因此, Ki-67可作为乳腺癌的治疗靶标和预后指标[17-18]。

  3.5、血管内皮生长因子 (VEGF)

  VEGF是人类首个发现的促淋巴管生成因子, 是乳腺癌在生长过程中分泌的可促进血管形成的物质, 是目前发现的刺激乳腺癌血管形成的最关键因素, 在血管生成过程中发挥核心作用[19-21]。乳腺癌的生长、转移和预后受多种因素的影响, 其中较为重要的因素是乳腺癌组织内新血管的生成, 新生血管促进肿瘤的生长、侵袭和转移。VEGF的表达与乳腺癌正相关, 其高表达预示肿瘤愈后差。

  3.6、其它因素

  影响乳腺癌预后相关因素还有很多, 如蛋白溶解酶、基质金属蛋白酶及其抑制因子 (MMPs家族) 、转化生长因子β (TGF-β家族) 、层黏连蛋白受体 (Ln-R) 、Nm23、Tl-S、Tenascin-C、CD44、溶菌酶、E-钙黏素等。单一指标难以准确判断乳腺癌愈后, 结合多项指标综合判断可提高判断的准确性, 提高治疗效果, 最大限度延长患者生存期。但各项因素中仍有一些亟待解决的问题, 需要进一步研究。

  综上, 乳腺癌的发生、发展及预后受自身因素 (如肿瘤大小、淋巴结转移、病理分级等) 、环境因素 (如不良饮食生活习惯、精神心理因素等) 、遗传因素 (如家族遗传、免疫缺陷等) 、分子生物学因素 (如ER、PR、HER-2、Ki-67、P53等) 等多种因素影响, 综合分析影响乳腺癌预后的各种因素, 争取早发现、早诊断、早治疗, 可降低发病率, 提高治愈率, 延长生存期。

  参考文献
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